FacebookDeutsche Huntington-Hilfe e.V.Notfall-Telefon: +49 1712411288SofortspendeHelfen Sie uns mit Ihrer SpendeMitglied werden

HDBuzz

Subscribe to HDBuzz Feed
Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 23 Stunden 14 Minuten

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2021 - Tag 1

9. Mai 2021 - 21:45
Dieser Artikel fasst den ersten Tag der CHDI Huntington's Disease Therapeutics Conference 2021 zusammen. Am Vormittag ging es um Neues aus klinischen Studien. Der Nachmittag war genetischen Einflussnehmern auf die Huntington-Krankheit gewidmet und wie man sich diese zu Nutze machen könnte, um den Ausbruch von Krankheitssymptomen nach hinten zu verschieben.

Updates zu den Studien von Wave und Roche

Zuerst gab es wichtige Neuigkeiten von Wave und Roche. Die enttäuschenden Nachrichten von beiden Firmen haben wir bereits vor ein paar Wochen in den hier verlinkten Artikeln mitgeteilt: Roche, Wave. Dennoch möchten wir hier von weiteren Details berichten und auch einen Frage- und Antwortaustausch wiedergeben.

Update von Wave Life Sciences

Vissia Viglietta präsentierte den letzten Stand bei Wave Life Sciences. Leider führten beide Studien PRECISION HD1 und HD2 zu enttäuschenden Ergebnissen. Huntingtin konnte nur in geringem Maße und nicht zuverlässig genug vermindert werden. Auch eine höhere Dosis des Medikaments brachte nicht den erwünschten Effekt. Wave bleibt aber weiterhin bestrebt, ein Medikament gegen die Huntington-Krankheit zu finden.

Wave's Wirkstoffe zielen darauf ab, ganz spezifisch nur das mutierte Huntingtin abzusenken, sodass der "Wild-Typ", also das gewöhnliche, Huntingtin-Eiweiß erhalten bleibt. Tatsächlich gelang es Wave, die Menge an Wild-Typ bei den behandelten Patienten konstant zu halten. Es wurden auch keine Veränderungen beim Protein NfL - einem Biomarker für Hirnschädigungen - beobachtet. Jedoch wurden bei hoher Dosierung ihres Medikamentes starke Nebenwirkungen festgestellt, von denen manche schwerwiegend waren.

Viglietta sprach dann über den neuen Wirkstoff von Wave, names WVE-003. Auch dieser ist "allel-spezifisch", verringert also nur die Menge an mutiertem Huntingtin. Wave's Hoffnung ist, dass die verbesserte chemische Struktur dieses ASOs zu besseren Ergebnissen führen wird. In Zellen in der Petrischale führte WVE-003 bereits erfolgreich zur Huntingtin-Verminderung, auch in für die Huntington-Krankheit zentralen Hirnregionen von Mäusen, nahm der Gehalt an Huntingtin ab.

Wave's Medikamente können nicht für die Behandlung aller Huntington-Patienten eingesetzt werden, da sie auf eine Besonderheit in der DNA angewiesen sind, die nur Teile der Huntington-Patienten aufweisen. Viglietta beschrieb hierzu eine neue Methode, mit der das Gen möglicher Patienten schnell gerastert werden kann, um so mögliche Kandidaten für die nächsten Studien zu finden. Es wird in Kürze eine Phase 1b/2a Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit und bestmöglichen Dosis von WVE-003 durchgeführt werden.

Update von Roche

Scott Schobel von Roche war der Nächste Vortragende und sprach zu uns von der Phase-III-Studie GENERATION-HD1. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, aber bis jetzt wurde zu den Hintergründen des Abbruchs von Roche recht wenig kommuniziert. Schobel zeigte nun vorläufige Daten aus der Studie, die zu der Entscheidung führten, das Huntingtin-Verminderungs-ASO Tominersen nicht länger zu verabreichen.

Er gab zunächst den zeitlichen Verlauf der Entwicklung des Medikamentes wieder und betonte, die erlangten Erkenntnisse und dass der Ansatz der Huntingtin-Verminderung nach wie vor eine vielversprechende therapeutische Strategie darstellt. Die Phase-I/II-Studie, die 2017 veröffentlicht wurde, hatte eine überzeugende Huntingtin-Verminderung gezeigt bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Daraufhin hatte Roche die Höchstdosis der GENERATION-HD1-Studie (120 mg) festgelegt. Zudem halfen Daten aus der offenen Fortsetzung dieser Studie Roche dabei, die Häufigkeit der Verabreichung festzulegen.

Teilnehmer in der GENERATION-HD1-Studie wurden entweder alle 8 oder alle 16 Wochen eine Dosis des Wirkstoffs gegeben. Ein unabhängiges Kommittee hatte laufend die hier von Roche gemessenen Daten zu Tominersen erhalten und hatte vor einigen Wochen die Empfehlung ausgesprochen, dass Roche die Studie abbrechen sollte. Roche hat nun deren Auswertungen erhalten und selbst nocheinmal ausgewertet. In Schobels Präsentation wurden Daten von etwa 60 % der Teilnehmenden betrachtet, weitere Datenauswertungen werden noch folgen.

Leider lässt es sich nicht schönreden: es konnten bei den behandelten Patienten verglichen zur Placebo-Gruppe keinerlei Verbesserungen hinsichtlich ihrer Symptome festgestellt werden. Man könnte sogar sagen, dass eine Verabreichung alle 8 Wochen den Zustand der Patienten leicht verschlechterte. Hierfür wurden sowohl Denk- als auch Bewegungstests ausgewertet, die Ergebnisse sind in allen Fällen gleich: durchschnittlich konnte bei allen Teilnehmenden eine kontinuierliche Verschlechterung festgestellt werden.

Es traten keine neuen Sicherheitsbedenken oder Nebenwirkungen auf. Aber bei Patienten, die Tominersen erhielten, konnte ein größeres Ventrikelvolumen gemessen werden. Das sind Bereiche im Gehirn, durch die Flüssigkeiten bewegt werden. Man ist sich noch nicht sicher, wie dieser Befund zu interpretieren ist.

Die Auswertung der Daten geht weiter und Roche wird auch noch weitere Daten von Patienten erfassen, allerdings wird es keine Verabreichung des Medikaments Tominersen mehr geben. Es sollen noch so viele Fragen wie möglich beantwortet werden. Roche bleibt aktive in der Huntington-Forschung und wird die Huntington-Gemeinschaft weiterhin über neue Erkenntnisse auf dem Laufenden halten.

Große Fragen in der Fragerunde

Beide Vortragenden nahmen Fragen aus der Zuhörerschaft entgegen:

F: Warum konnte durch Wave's Medikament keine Huntingtin-Verminderung erreicht werden?

A: Viglietta betonte den Umstand, dass Wave die Medikamente der durchgeführten PRECISION-HD1- und 2-Studien eventuell nicht ausreichend an Tiermodellen getestet hatte. Für das Medikament WVE-003 ergibt sich eine andere Ausgangssituation, hier liegen bereits vielversprechende Tierstudien vor. Weiterhin führte sie aus, dass sich die Substanzen nicht wie erhofft gleichmäßig und in der nötigen Konzentration in den verschiedenen Bereichen des Gehirns und des Nervensystems verteilten, was die Wirksamkeit eingeschränkt haben könnte.

F: Könnte man die Verbesserungen der chemischen Struktur von WVE-003 auch auf die Wirkstoffe aus PRECISION-HD1- und 2 übertragen?

A: Viglietta sagt ja. Die gleiche Chemie könnte für die Verbesserung der getesteten ASOs eingesetzt werden, um Medikamente zu erhalten, die auf die hier gewählten Zielgruppen abgestimmt sind. Denn auch WVE-003 benötigt eine Besonderheit in der DNA namens SNP, um das mutierte Huntington-Gen zu identifizieren und kann daher von vornherein für höchstens 40 % der Huntington-Patieten eingesetzt werden.

F: Könnte die Art der Verabreichung von Tominersen (Lumbalpunktion) eine Rolle dabei spielen, dass es zu den enttäuschenden Ergebnissen kam?

A: Schobel sagte, das sei derzeit unklar, es könnte aber sein, dass die weitere Datenanalyse hierzu Aufschlüsse gibt.

F: Da es zu vergrößertem Ventrikelvolumen im Gehirn kam, könnte es sein, dass sich durch Entzündungen im Gehirn neue Sicherheitsbedenken hinsichtlich WVE-003 ergeben?

A: Viglietta sagte, man behielte dies im Auge, es sei derzeit aber noch unklar.

F: Wie werden die Ergebnisse weitere Bemühungen durch Roche und Wave beeinflussen?

A: Schobel sagte, dass die Daten für Roche und die Huntington-Gemeinschaft zu wertvollen Erkenntnissen führen werden. Beispielsweise, was die genaue Auswertung von Biomarkern angeht, sodass künftige klinische Studien auf jeden Fall von der getanen Arbeit profitieren werden.

Alle hatten auf bessere Ergebnisse der beiden Studien gehofft, aber immerhin war ihre Durchführung hochprofessionell und auf dem neuesten Stand der Forschung, sodass viele wertvolle Daten erhalten werden können, mit denen man hoffentlich konstruktiv weiterarbeiten kann.

Huntington-Human-Genetik: Modifikatoren und Mechanismen auf dem Weg zum Medikament

Am Nachmittag ging es um genetische Modifikatoren in der Huntington-Krankheit und deren Biologie. Diese Modifikatoren sind kleine Abweichungen im DNA-Code, die beispielsweise zu verfrühtem Auftreten von Symptomen führen können oder den Grund dafür darstellen, warum manche Betroffenen mit der gleichen CAG-Anzahl erst viel später Symptome entwickeln. Viele von ihnen, die bereits identifiziert wurden, sind Gene, die an DNA-Reparaturprozessen beteiligt sind, von denen man auch annimmt, dass sie die weitere Erhöhung der CAG-Wiederholungen im eigenen Körper beeinflussen, die sogenannte somatische Instabilität.

Identifikation neuer genetischer Modifkatoren in großangelegten Studien

James Gusella begann diesen Teil mit seinem Vortrag über den Nutzen laufender großer Genstudien, die dabei helfen sollen, die Huntington-Krankheit zu verstehen und zu behandeln. Er erinnerte daran, dass auch wenn eine größere Zahl von CAGs im Allgemeinen einen früheren Ausbruch der Krankheit bedeutet, gibt es hier immer wieder große Unterschiede und seine Forschung beschäftigt sich mit den Gründen für diese Unterschiede. Es liegen also in der Natur bereits genetische Modifikatoren vor, die den Ausbruch der Krankheit verzögern und nun geht es in der Forschung darum, sich diese zu nutzen zu machen und daraus Medikamente für Huntington-Patienten zu entwickeln.

Einige Huntington-Patienten weisen eine Unterbrechung zwischen den CAG-Wiederholungen auf, die im Gentest nachgewiesen werden kann und die die Vorhersage des Zeitpunkts der Symptomentwicklung verändern kann. In diesem Artikel haben wir bereits darüber geschrieben. Einige der wichtigen Modifikatoren wie das Gen FAN1 sind Teil des DNA-Instandhaltungsmechanismus und der DNA-Reparatur.

Genom-umfassende Studien, die zur Identifikation dieser Modifikatoren führten, laufen weiterhin und Wissenschaftler wie Gusella sammeln mehr Daten, die mithilfe statistischer Methoden die Bedeutung dieser Gene auswerten. Separate Modifikatoren mögen auf unterschiedliche Symptome Einfluss ausüben, sie spielen verschiedene Rollen während unterschiedlicher Krankheitsstadien oder in unterschiedlichen Zelltypen. Tausende von Betroffenen der Huntington-Krankheit, die an diesen Studien teilgenommen haben, machen eine derart umfassende Datenauswertung möglich und Gusella zeigte sich für die Zeit und Bereitschaft der Teilnehmenden sehr dankbar.

Auseinandernehmen genetischer Modifikatoren der Huntington-Krankheit: Mechanismen verstehen

Vanessa Wheeler zeigte eine Präsentation zur Interpretation von Daten zu genetischen Modifikatoren von Huntington, die zu einem Verständnis der Krankheit beitragen sollen. Ihr Ziel ist die Auswirkung der Modifikatoren in Mäusen zu untersuchen, insbesondere solche Gene, die die somatische Instabilität begünstigen.

Sie schlägt ein neues Modell für den Grundmechanismus der Huntington-Krankheit vor: zunächst zählt die Geschwindigkeit der somatischen Erhöhung der CAG-Zahl bis zu einem kritischen Schwellwert und danach die Schädigung, die durch das mutierte Huntingtin-Eiweiß verursacht wird. Ihr Labor untersucht den ersten Umstand mithilfe eines Virus, das die Genschere CRISPR beinhaltet und diese in die Leber von Mäusen transportiert, um verschiedene Gene, die zur zusätzlichen Verlängerung der CAG-Sequenz beitragen, auszuschalten.

Allerdings ist es ein kompliziertes System. Bestimmte Gene auszuschalten kann die Anzahl der CAG-Wiederholungen verringern oder erhöhen oder überhaupt keinen Effekt im Mausmodell haben. Wheeler und ihre Kollegen interessieren sich insbesondere für die Wechselwirkung von Modifikatoren mit Gegeneffekten, so wollen sie die komplexen Einflüsse auf die somatische Instabilität herauskitzeln. Ihr Fokus auf ein tiefes Verständnis der Wirkmechanismen der einzelnen Modifikatoren und deren Wechselwirkungen ist wichtig für die Entwicklung neuer Medikationen, wie etwa durch die Firma Triplet Therapeutics, von der wir später noch hörten.

Wie FAN1 die Anzahl an CAGs stabilisiert

Michael Flower sprach im Anschluss über das Gen FAN1, das bisher als einer der wichtigsten genetischen Modifikatoren in der Huntington-Krankheit identifiziert worden ist. Er erklärte zunächst den aktuellen Wissenstand zur Wirkweise des Gens und seines Proteins und dessen gewöhnliche Rollen in der Zelle - das ist grundlegend, wenn man den Einfluss auf die Huntington-Krankheit verstehen will.

Seine Gruppe hat eine Zell-basierte Methode zur Analyse des Einflusses verschiedener Gene oder Medikamente auf die somatische Instabilität entwickelt. Dadurch können Sie bestimmen, wo genau FAN1 an die DNA bindet. Abnehmende Konzentrationen von FAN1 beschleunigen die somatische Instabilität merklich, was seine Bedeutung unterstreicht. Andere Gene - wie vorher von Vanessa Wheeler beschrieben - üben ebenso einen Einfluss auf die somatische Instabilität aus.

Flower nimmt nun das Gen FAN1 auseinander, zerlegt es in seine Bestandteile, um zu verstehen, welche Teile für dessen Wirkung am wichtigsten sind. Es scheint, dass es mindestens zwei Regionen des Gens gibt, die hier eine Rolle spielen. Flower untersucht die Wechselwirkungen des FAN1-Proteins mit anderen einflussnehmenden Eiweißen, was dabei helfen soll, herauszufinden, wie man auf diese genetischen Modifikatoren eventuell auch mit Medikamenten einwirken kann.

Somatische Instabilität in Huntington-Modellen aufhalten

Daniel O'Reilly beschäftigte sich im vorletzten Vortrag des Tages mit einem weiteren Modifikator, dem MSH3. Auch das MSH3-Gen bzw. -Protein ist bedeutend in Bezug auf die somatische Verlängerung des CAG-Trakts. O'Reilly verwendet dabei eine Technologie namens "RNA Interference" (RNAi) und setzt mit ihr das Niveau bestimmter Proteine im Gehirn herab. Kürzlich gelang ihm und seiner Gruppe ein Durchbruch, als sie die Menge an Huntingtin im gesamten Gehirn von Tiermodellen maßgeblich und dauerhaft reduzieren konnten. Die Funktion konnte nicht nur in Mäusen, sondern auch Affen reproduziert werden, Hoffnungen sind daher auch für menschliche Gehirne vorhanden.

O'Reilly's eigene Familie ist von der Huntington-Krankheit betroffen, wodurch er ein starkes persönliches Interesse an seiner Forschung mitbringt. Er forscht an RNAi-Wirkstoffen, die die Menge an MSH3 herabsetzen können. Dadurch soll die somatische Instabilität unterbunden werden. Bei Mäusen ist ihm und seiner Gruppe dies bereits gelungen. Darüberhinaus haben sie eine Serie weiterer Substanzen entwickelt, die andere genetische Modifikatoren effektiv verringern können.

Die Huntington-Krankheit und andere Gensequenzwiederholungs-Erkrankungen behandeln/verhindern durch das Aufhalten der somatischen Ausdehnung

Irina Antonijevic schloss den Tag mit ihrem Vortrag zu einer potentiellen Behandlung namens TTX-3360 der Huntington-Krankheit sowie weiterer Gensequenzwiederholungs-Erkrankungen, die von der Firma Triple Therapeutics entwickelt wird.

Auch Triplet's Ansatz ist die Unterbindung der Erhöhung der CAG-Anzahl durch das Herabsenken der Konzentration von MSH3. Auch wenn mehrere Gene als Modifikatoren identifiziert werden konnten, hat sich Triplet für MSH3 entschieden, denn man konnte bereits bei Tieren feststellen, dass die Ausschaltung dieses Gens weder einen Einfluss auf die Lebensdauer hat, noch das Krebsrisiko erhöht. Eine Reduktion von 50 % in Huntington-Mausmodellen führt außerdem nachgewiesenermaßen zu einer geringeren somatischen Expansion.

Triplet's Wirkstoff TTX-3360 ist ein ASO, das bereits hinsichtlich Sicherheit und Verteilung im Gehirn in kleinen und großen Tiermodellen getestet wurde. Triplet hat auch erforscht, welche die beste Methode der Verabreichung ist, dabei sind sie auf eine Injektion direkt in Ventrikel im Gehirn gekommen.

Eine klinische Phase-I/IIa-Studie ist derzeit in Planung und soll Ende 2021 beginnen. Es sollen präsymptomatische und frühsymptomatische Huntington-Patienten teilnehmen. Die Verringerung von MSH3 und Biomarker in Körperflüssigkeiten sollen erfasst, sowie MRT-Scans aufgenommen werden. Antonijevic besprach dann noch eine laufende Beobachtungsstudie namens SHIELD-HD, mithilfe derer Triplet Therapeutics verstehen will, wie sich die somatische Instabilität mit dem Fortschreiten der Symptome verändert. Trotz der Herausforderungen durch COVID wurden vorzeitig genügend Teilnehmer für diese Studie gefunden. Diese werden auch eingeladen werden, an der geplanten Phase-I/II-Studie für TTX-3360 teilzunehmen.

Bis morgen!

Im nächsten Artikel werden wir vom zweiten Tag der Konferenz berichten.

Gute Nachrichten von uniQure: Gentherapie-Studie auf dem Weg und vielversprechende Daten in Tieren

17. April 2021 - 13:45
Zwei kürzlich veröffentlichte Pressemitteilungen von uniQure haben gute Neuigkeiten gebracht: Die erste HD Gentherapie, bekannt als AMT-130, wurde einer kleinen Gruppe von Teilnehmern via Gehirnchirurgie verabreicht. Zur gleichen Zeit haben uniQure Ergebnisse aus HD Tiermodellen veröffentlicht. Diese erhöhen die Zuversicht in die Fähigkeit des Medikaments Huntingtin zu reduzieren, vor allem in den in HD am stärksten betroffenen Bereichen des Gehirns.

Die erste Gentherapie für HD

Bei der Gentherapie handelt es sich um eine Technik, bei der genetisches Material in die Zellen einer Person eingeschleust, ersetzt oder entfernt wird, um eine Krankheit zu behandeln.
Im Falle der Huntington Krankheit versuchen aktuelle Gentherapien die vom HD Gen fehlerhaft produzierte Nachricht (RNA) zu inaktivieren und damit schließlich die Menge an Huntingtin Protein im Körper und Gehirn zu reduzieren. Dutzende Forschungslaboratorien und Firmen arbeiten an unterschiedlichen Ansätzen dies zu erreichen aber die HD Gentherapie von uniQure, AM-130, ist die erste, die in Menschen getestet wird.

Wie viel Wahrheit steckt dahinter wo doch Huntingtin-reduzierende ASOs, entwickelt von Firmen wie Roche und Wave, bereits klinisch getestet wurden? ASOs werden im Allgemeinen nicht als "Gentherapie" angesehen, da sie in regelmäßigen Abständen verabreicht werden müssen. Ganz im Gegensatz zur Gentherapie die nur einmal gegeben wird. Bei uniQure's AMT-130 umfasst dies einen chirurgischen Eingriff, der die Therapie direkt in die tiefen Strukturen des Gehirns, die am schwersten von HD betroffenen Regionen, freisetzt.

Die menschlichen Neuigkeiten: die klinische Studie ist auf dem Weg

UniQure hat am 5.April mitgeteilt, dass die erste Gruppe (Kohorte) der AMT-130 Studie, bestehend aus 10 US Teilnehmern, erfolgreich dosiert wurden. Weil diese Behandlung so noch nie durchgeführt wurde, stand Sicherheit in dieser Phase I/II Studie an Höchster Stelle. Die Rekrutierung für diese Studie begann im Sommer 2020 nach einer kleinen Verzögerung aufgrund COVID-19. Zu Beginn wurde nur zwei der Teilnehmer operiert, dann wartete uniQure drei Monate bevor die nächsten zwei operiert wurden. Nach weiteren drei Monaten ohne schwere oder gefährlichen Nebenwirkungen, wurden die nächsten sechs rekrutiert um auf eine Kohorte von zehn zu kommen.

Im Ganzen erhielten sechs Personen AMT-130 und vier unterzogen sich einer Scheinoperation. Dies ist notwendig um zu vergleichen, ob das Medikament sicher ist. Trotz der weltweiten Pandemie war die Rekrutierung früher abgeschlossen als geplant.

Die nächsten Schritte für Humanstudien

Die nächsten zwei großen Schritte für uniQure sind, erstens, diese Phase I/II Studie in den Vereinigten Staaten mit 16 weiteren Patienten durchzuführen von denen zehn eine höhere Dosis AMT-130 bekommen und sechs eine Scheinoperation. Der zweite Schritt umfasst eine neue Studie in Europa, in welcher 15 Personen mit HD das Medikament bekommen werden. Dies wird auch Open Label Studie genannt.

Wie alle Versuchsteilnehmer an klinischen Studien, machen diese Leute mit früher HD einen großen, selbstlosen Schritt der schlussendlich dabei helfen wird die Zukunft der HD Gentherapie zu formen. Nachdem ein gründlicher Selektionsprozess durchgeführt wurde, findet die Operation statt. Diese dauert zwischen 8 und 10 Stunden und umfasst das Einführen von sehr kleinen Röhrchen in sechs Stellen tief im Gehirn mit Hilfe von MRI. Das erste Jahr werden häufige Nachuntersuchungen stattfinden und danach Langzeituntersuchungen über fünf Jahre.

Die Eigenschaft der Gentherapie bedeutet, dass dieser Prozess nicht umgekehrt werden kann. AMT-130 führt zu einer dauerhaften Veränderung in jeder Gehirnzelle die es erreicht. Hierfür wird ein Stück neues genetisches Material mit Hilfe eines harmlosen Virus, AVV genannt in die Zelle eingeführt. Dies hilft der Zelle dann aufzuhören das Huntingtin Protein zu produzieren. Die Hoffnung ist natürlich, dass diese einmal Behandlung das unaufhaltsame verschlechtern der HD Symptomatik verlangsamen wird. Trotz aller Risiken ist es ermutigend, dass bis jetzt noch keine schweren Sicherheitsprobleme aufgetreten sind und dass uniQure selbstbewusst in eine zweite Studie, die Open Label Studie startet.

Die tierischen Nachrichten: Starke Reduktion von Huntingtin und Sicherheitsdaten

Nur einige Tage nach der Bekanntgabe ihrer jetziger und zukünftigen klinischen Studien hat uniQure eine zweite Pressemitteilung veröffentlicht um die guten Nachrichten, die die Ergebnisse der Tierstudien umfassen zu teilen. Es gibt zwei Publikationen die unabhängig voneinander die Sicherheit und starke Huntingtin reduzierende Wirkung eines einmaligen chirurgischen Eingriffes mit dem Virus unterstreichen. Eine dritte Publikation zeigt eine neue Methode wie man die andauernden AMT-130 Effekte im Gehirn überwachen kann. Alle drei Publikationen wurden von uniQure-Wissenschaftlern in Zusammenarbeit mit Akademischen Institutionen in den Niederlanden (das ist der Standort von uniQure) veröffentlicht. Hier ist eine Zusammenfassung für jeden der drei.

* Die erste Veröffentlichung berichtet ausführlich über eine Studie die ein gutes Sicherheit und die Verteilung von AMT-130 in den Gehirnen von kleinen und großen Tieren zeigt. Ratten und Affen erhielten eine Operation welche AMT-130 oder das Placebo direkt in die Gehirnbereiche die am stärksten von HD betroffen sind bring. Diese Experimente wurden in Tieren ohne das HD Gen durchgeführt, um die Sicherheit und die Verteilung des Medikaments im Gehirn zu untersuchen. UniQure hat herausgefunden, das sich AMT-130 in viele verschiedene Gehirnstrukturen ausbreitet. Die Tiere wurden gewissenhaft über einen Zeitraum von mehreren Monaten nach der Behandlung beobachtet. Es traten keine Sicherheitsprobleme während der Bildgebenden Tests, Gesundheitsüberwachung oder der Gewebeuntersuchungen auf.

* Die zweite Studie beschreibt eine starke und lang anhaltende Reduzierung von Huntingtin nach Behandlung von HD Minischweinen mit AMT-130. Diese Tiere haben das HD Gen. In diesen Experimenten wurden ähnliche Operationen durchgeführt und Wissenschaftler sahen eine starke und andauernde Verringerung der schädlichen Huntingtin Protein Level. Dies war insbesondere in Gehirnbereichen die von HD betroffen sind und in welche das Medikament direkt verabreicht wurde zu sehen. Aber auch andere Bereiche des Gehirns zeigten bis zu einem Jahr nach der Behandlung noch eine Reduzierung von Huntingtin. Es war den Wissenschaftlern auch möglich Huntingtin Messungen vorzunehmen, indem sie Proben der Rückenmarksflüssigkeit der Tieren nahmen. Ein wichtiger Punkt um aussagekräftige Veränderungen in den jetzigen und zukünftigen klinischen Studien zu bestimmen.

* Zum Schluss untersuchte ein drittes Team eine neue Methode um die Dauer und Wirksamkeit der Gentherapie zu bestimmen. Sie haben Zellen von Affen und Menschen in einer Schale wachen lassen um die Freisetzung klitzekleiner biologischen Bläschen (extrazelluläre Vesikel) die in der Rückenmarksflüssigkeit herumschwimmen zu messen. Nachdem AMT-130 hinzugefugt wurde, verwendeten die Wissenschaftler sensitive Tests um die Inhalte dieser Bläschen zu untersuchen. Sie fanden Hinweise darauf, dass AMT-130 für mindestens zwei Jahre als Gentherapie aktiv bleibt. Die Vesikel beinhalteten Beweise dafür, dass die Gehirnzellen das "Gegenmittel" das auf Huntingtin abzielt weiterhin produzieren. Das könnte eine neue, raffiniertere Methode für die Langzeitmessung der AMT-130 Aktivität und anderer Gentherapien sein.


Die Take-Home Message

Zusammengefasst deuten die Tierdaten von uniQure daraufhin das AMT-130 sich wirksam im ganzen Gehirn verteilt und dass es das Huntingtin Protein senkt. Das sind gute Nachrichten für die laufenden und zukünftigen Studien in Nordamerika und Europa. Natürlich wusste man bereits vor der Pressemitteilung von den positiven Tierdaten. Diese Daten wurden verwendet um die humanen Studien mit AMT-130 zu entwickeln und planen. Es braucht Zeit Daten zu erstellen und für eine Veröffentlichung in einem Wissenschaftlichen Magazin einzureichen. Es ist spannend wenn diese dann endlich veröffentlicht werden und wie in diesem Fall vielversprechende Ergebnisse bestätigen und außerdem die Sichtbarkeit der HD Forschung in der medizinischen Gemeinschaft verbreiten.

Es ist anzumerken, dass weder diese Veröffentlichungen noch die frühen klinischen Studien die Effekte von AMT-130 auf die HD Symptome oder das Verhalten untersuchen. Diese Forschung, in Tieren als auch in Menschen ist auf die Sicherheit, die Reduktion von Huntingtin und die Verabreichung einer neuen Gentherapie ins Gehirn fokussiert. AMT-130 mag zwar Huntingtin in Tieren reduzieren und bis jetzt gab es noch keine große Gefährdung in einer kleinen Gruppe von Menschen, dennoch liegt noch jede Menge Arbeit vor uns um die Sicherheit von AMT-130, seine Fähigkeit mit der HD Symptomatik zu helfen oder den Verlauf der Krankheit zu beeinflussen zu untersuchen.

Trotz der entmutigenden Nachrichten von Roche und Wave in Bezug auf Ihre Studien mit den Huntingtin-reduzierenden ASOs, ist sich die wissenschaftliche Gemeinschaft sicher, dass die genetische Ursache der Huntington Erkrankung ein vielversprechender Therapieansatz ist. Die experimentelle Therapie von uniQure ist eine von duzenden Entwicklungen die sich die Senkung der Huntingtin Level zum Ziel gesetzt haben. AMT-130 zielt auf beide, das normale und das schädliche Huntingtin ab, indem es einen Virus zur Verbreitung im Gehirn verwendet. Andere Firmen konzentrieren sich darauf nur das schädliche Huntingtin zu reduzieren. Wiederum Andere verwenden andere Kuriersysteme, Abgabemodi oder Dosierungsschemata - Testen einer großen Hypothese aus vielen verschiedenen Blickwinkeln.

Bewiesen durch die Pressemitteilungen von uniQure (und Anderen!); Es gibt immer noch Hoffnung für die Senkung von Huntintin sowie für viele andere Ansatzweisen die die HD Biologie oder Symptomatik beeinflussen können. Es muss noch viel Arbeit erledigt werden, unter anderem müssen die mutigen Teilnehmer dieser Studie für Jahre sorgfältig beobachtet werden. Dennoch sind wir durch diese positiven vorklinischen Ergebnisse sowie die Geschwindigkeit mit der sich die klinischen Studien vorwärtsbewegen, ermutigt.

Enttäuschende Ergebnisse bei Wave's PRECISION-HD1 und -HD2-Studien

1. April 2021 - 16:45
Weitere traurigen Nachrichten für die Huntington-Gemeinschaft gab es diese Woche mit der Bekanntgabe durch Wave Life Sciences, dass sie die Forschung an ihren vielversprechenden ASOs einstellen werden. Sie sollten ganz gezielt die Verringerung des mutierten Huntingtins bewirken und dessen Wildform unberührt lassen. Zuletzt wurden 2 Phase-1b/2a-Studien am Menschen durchgeführt. Jetzt gab Wave bekannt, dass sie mit den hier untersuchten ASOs nicht mehr weiter arbeiten werden, allein die Forschung an einem dritten, chemisch abgewandelten ASO wird fortgeführt.

Was ist passiert?

Am 29. März gab Wave in einer Pressemitteilung bekannt, dass sich die Konzentration an mutiertem Huntingtin während der Studie PRECISION-HD2 durch die Gabe des Medikamentes WVE-120102 nicht messbar verringern ließ.
Die abschließende Auswertung der Studie PRECISION-HD1 mit dem Medikament WVE-120101 dauert noch an, allerdings zeichnet sich jetzt bereits ab, dass es hier genauso aussieht.
Daher wird Wave mit den beiden Wirkstoffen keine weiteren Studien durchführen und auch die Open-Label-Verlängerungsstudien werden nach einem finalen Gesundheitscheck beendet.

Was macht Wave als Nächstes?

Das Medikament WVE-003 wird laut der Pressemitteilung weiterentwickelt. Ein veränderter chemischer Aufbau soll hier für eine bessere Wirksamkeit sorgen. Die Phase-1b/2a-Studie mit diesem Wirkstoff wird Ende 2021 beginnen. Wie auch bei den anderen beiden Studien werden mögliche Teilnehmende eine spezielle Genstruktur über das mutierte Huntington-Gen hinaus aufweisen müssen, einen sogenannten SNP. Etwa 40% der Mutationsgenträger sollen diesen SNP aufweisen, jede/r Freiwillige muss bei der Erstuntersuchung zur Studie einen Bluttest machen, um zu sehen, ob er/sie zu diesen 40% gehört. Teilnehmenden aus PRECISION-HD1 und 2 soll eine solche Erstuntersuchung auch angeboten werden.

Gibt es Verbindungen zu der Bekanntgabe von (Roche/Genentech vor einer Woche)[https://de.hdbuzz.net/300]?

Es gibt keinen Zusammenhang, es handelt sich um unterschiedliche Medikamente, die sich wiederum in unterschiedlichen Studienphasen befanden. Bei Tominersen von Roche konnte eine Huntingtin-Verminderung bereits nachgewiesen werden, dennoch wurde die laufende Phase-3-Studie nun abgebrochen. Weitere Details zu den Gründen hierzu sind leider noch nicht bekannt.

GENERATION-HD1 ASO-Studie von Roche und Ionis abgebrochen

23. März 2021 - 15:45
Sehr enttäuschende Neuigkeiten erreichten uns gestern von Roche und Ionis, die erklären, dass ihre ASO-Studie an Huntington-Patienten abgebrochen wurde. Es gab zwar keine neue Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Therapie, dennoch kam es zu diesem verfrühten Abbruch. Was bedeutet das und was passiert als nächstes?

Hintergrund - was war das Ziel der Studie?

Roche und Ionis haben das Medikament Tominersen entwickelt, das auf Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) basiert. Mit ASOs kann das Niveau eines bestimmten Eiweißes gezielt abgesenkt werden, indem die Boten-RNA, die für jenes Eiweiß zuständig ist, abgeschaltet wird. Tominersen zielt auf die mRNA des wilden und mutierten Huntingtins ab. Es wurde bereits gezeigt, dass das Medikament den Gehalt von Huntingtin im Gehirn erfolgreich reduzieren kann.

Hierzu gab es eine Phase-I/II-Studie, die sowohl die Verträglichkeit von Tominersen als auch die Reduktion von Huntingtin bei Huntington-Patienten zeigte. Die bis gestern laufende Phase-III-Studie namens GENERATION-HD1 sollte nun genauere Daten über die Wirksamkeit bezüglich der Huntingtin-Verminderung aber auch der Verbesserung von Huntington-Symptomen liefern.

Was ist passiert?

Am 22. März 2021 veröffentlichte Roche eine Pressemitteilung zum Abbruch der Phase-III-Studie mit Tominersen auf Anraten eines unabhängigen Institutes (Independent Data Monitoring Committee = iDMC). Dieses Kommittee hatte die bisherigen Daten aus der Studie zu einer Zwischenauswertung erhalten.

Solche unabhängigen Untersuchungen sind sehr wichtig bei klinischen Studien, sie sollen einen neutralen Blick auf die Daten gewährleisten. Dazu erhalten sie in regelmäßigen Abständen Daten aus der laufenden Studie und bewerten, ob die Studie weitergeführt werden sollte oder nicht.

Im Allgemeinen werden zwei Fragen gestellt: 1. Sind irgendwelche unerwarteten Sicherheitsbedenken aufgetreten?, 2. Erscheint es extrem unwahrscheinlich, dass die Behandlung Vorteile für die Teilnehmenden bringt.

Auch bezüglich anderer Studien haben wir bereits über solche Entscheidungen berichtet 1, 2.

Was wissen wir?

Bisher wissen wir sehr wenig. Wir werden in den nächsten Tagen und Wochen mehr erfahren. Die Pressemitteilung (unten verlinkt) verrät uns bisher nur, dass es keine unerwarteten Sicherheitsbedenken gab, wir müssen also über die Gesundheit der Teilnehmenden nicht akkut besorgt sein. Weiterhin sagt die Mitteilung, dass das Nutzen/Risiko-Profil nicht ausreichend war. Was das genau bedeutet, wissen wir noch nicht. Es könnte beispielsweise sein, dass das Medikament keine Verbesserung der Huntington-Symptome bewirkt oder sie evtl. sogar verschlechtert. Bisher wissen aber noch nicht einmal die Wissenschaftler von Roche und Ionis, was wirklich der Grund ist. Das unabhängige Kommittee hat zunächst eine schnelle Entscheidung getroffen und diese verkündet und wird die genaue Begründung erst in der nächsten Zeit an Roche und Ionis mitteilen. Wir müssen warten.

Was passiert als Nächstes?

Auch das hängt von den Daten und der genauen Begründung ab, daher wissen wir nicht, was jetzt kommt. Man wird sich eventuell fragen müssen, ob man früher mit der Behandlung beginnen muss, oder ob nur die Reduktion des mutierten Huntingtins allein wirklich sinnvoll ist. Vielleicht muss auch die Dosis des Medikamentes geändert werden.

Dankbarkeit

Diese Studie war mit mehreren hundert Teilnehmern ein großes, globales Projekt und ein wichtiger Hoffnungsträger für die internationale Huntington-Gemeinschaft. Wir sind den freiwilligen Teilnehmenden und ihren Familien für immer dankbar. Viele Forscher haben hier sowohl in der Grundlagen- als auch in der angewandten Forschung unermüdlich Einsatz gezeigt. Alle Beteiligten haben trotz der aktuell traurigen Nachrichten Großes für die Huntington-Forschung geleistet.

Wie geht es weiter?

Ohne Zweifel sind es traurige Tage für die Huntington-Gemeinschaft. HD-Buzz ist sehr traurig und enttäuscht. Diese Studie wurde auf höchst professionelle Art und Weise durchgeführt und wird uns für weitere Studien in der Zukunft eine wertvolle Hilfe sein. Die Huntington-Gemeinschaft mit den betroffenen Familien und Ärzten weltweit hat schon häufiger bewiesen, dass sie Rückschläge einstecken kann. Wir werden versuchen diesen möglichst schnell abzuschütteln und weiterzumachen. Immer wieder, solange bis die Huntington-Krankheit nicht länger eine Bedrohung für uns oder unsere Liebsten darstellt.

GPR52: Ein neuer Weg der Huntingtin-Reduzierung

16. Februar 2021 - 18:21
Huntington-Forscher erkunden neue Wege der Huntingtin-Verminderung durch die Beeinflussung eines Eiweißes namens GPR52. Eine Gruppe von Wissenschaftlern in Shanghai, China entwickelte kleine Moleküle, die das Huntingtin-Niveau in Zellkulturen und bei Huntington-Mäusen senken konnten. Darüber hinaus verbesserte der Wirkstoff die Symptome der Mäuse.

Neue Pfade der Huntingtin-Verminderung

Viele Forschergruppen sehen die Verringerung von Huntingtin als einen vielversprechenden Weg zur Behandlung der Huntington-Krankheit an. Menschen mit dieser Krankheit haben eine Kopie des Huntington-Gens mit einer sehr hohen Anzahl an CAG-Wiederholungen. Dadurch wird im gesamten Körper und im Gehirn ein mutiertes Huntingtin-Eiweiß hergestellt. Man geht davon aus, dass dieses Protein verantwortlich für die Symptome der Huntington-Krankheit ist.

Die Idee hinter der Huntingtin-Verminderung ist, dass ein Weniger an mutiertem Huntingtin auch dessen schädliche Auswirkungen reduzieren sollte. Es gibt Labornachweise an Tiermodellen für eine Verlangsamung der Krankheit und eine Verbesserung der Symptome, allerdings werden aktuell ähnliche Ergebnisse an menschlichen Patienten noch sehnlichst aus laufenden klinischen Studien erwartet.

Wie HDBuzz-Leser wahrscheinlich wissen, sind viele Firmen und Institute dabei solche Huntingtin-Verminderungstherapien entweder im Labor oder bereits in der Klinik zu erproben. In unseren letzten Artikeln haben wir über so manche von ihnen geschrieben und Sie können deren Fortschritte beispielsweise in diesem Artikel oder in diesem Artikel nachlesen. Die Firmen an der Speerspitze dieser Forschung, beispielsweise Wave, uniQure und Roche setzen auf genbasierte Ansätze, so wie Gentherapie oder Antisense-Oligonukleotide, das sind sehr große Moleküle. Diese müssen direkt in das Gehirn oder in das Nervenwasser am Rücken injiziert werden, um die Zellen im Gehirn, die am stärksten von der Huntington-Krankheit betroffen sind, erreichen zu können. Andere Firmen arbeiten an "kleinen Molekülen", bei denen die Hoffnung besteht, sie später einfach in Form einer Tablette schlucken zu können.

Was hat GPR52 mit Huntingtin-Verminderung zu tun?

GPR52 ist Teil einer Eiweißfamilie namens "G-Protein-gekoppelte Rezeptoren", die auf Zellen sitzen und Nachrichten empfangen, ähnlich wie Satellitenschüsseln. Es gibt viele zugelassene Medikamente, die auf solche Rezeptoren einwirken, sodass Wissenschaftler optimistisch sind, wenn es um neue Medikamente geht, die ebenfalls hier ansetzen, dass solche Substanzen wirksam und gut verträglich sein können.

GPR52 nun, wurde zuerst in einem Genraster von Huntington-Forschern als interessant erkannt. Ein solches Genraster kann man sich wie eine Schatzsuche vorstellen. Wissenschaftler gehen Gen für Gen durch und betrachten deren Auswirkung auf eine spezielle Diagnose, in diesem Fall die Huntington-Krankheit. Im Labor konnte das GPR52-Gen ausgeschaltet werden und in der Folge eine Besserung der Huntington-Symptome bei Fliegen beobachtet werden. Ein Forscherteam in Shanghai ging kürzlich einen Schritt weiter und versuchte, GPR52 bei Mäusen zu unterdrücken. In ihrer kürzlich veröffentlichten Studie zeigen sie, dass die Verminderung von GPR52 auch die Menge an Huntingtin absenken konnte.

Die Behandlung von GPR52 mit kleinen Molekülen verringert Huntingtin und verbessert Symptome bei Huntington-Mäusen

Die Wissenschaftler beschreiben ihre Entwicklung von speziellen, kleinen Molekülen, die sich fest und ausschließlich an das GPR52-Protein binden. Am besten stellte sich für diesen Zweck ein kleines Molekül namens Comp-43 heraus, welches sie in einer Reihe von Experimenten ausführlich auf seine Huntingtin-vermindernden und Symptom- bzw. Schadensmildernden Eigenschaften testeten.

Zuerst wurde die Fähigkeit von Comp-43 betrachtet, das Huntingtin-Niveau in Nervenzellen von Mäusen in einer Petrischale zu reduzieren und die Zellen gesund zu halten. Da der Versuch erfolgreich war, wurde im weiteren Verlauf Comp-43 an lebendingen Huntington-Mäusen getestet. Es zeigte sich, dass Comp-43 die Blut-Hirn-Schranke überwinden konnte und die Menge an Huntingtin in verschiedenen Hirnregionen verringern konnte. Das legt nahe, dass ein Medikament mit dem Wirkstoff Comp-43 zukünftig in Form einer Tablette eingenommen werden könnte. Die Mäuse zeigten nach der Behandlung abgemilderte Symptome, beispielsweise beim Laufen im Laufrad oder beim Balancieren. Es wurden zudem Gehirnzellen der behandelten Mäuse untersucht und sie zeigten sich gesünder als Hirnzellen unbehandelter Mäuse.

Was kommt als nächstes in der GPR52-Erforschung?

Alle in der wissenschaftlichen Literatur verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass es sich bei GPR52 um einen vielversprechenden Angriffspunkt handelt, wenn eine Verringerung von Huntingtin erreicht werden soll. Dennoch liegt noch ein langer Weg vor den kleinen Molekülen, die dafür eingesetzt werden sollen. Viele Behandlungen funktionieren in Zellen oder bei Tiermodellen, aber nicht beim Menschen.

Es ist noch nicht klar, welche Nebenwirkungen die vorgeschlagene Behandlung haben könnte. GPR52 übernimmt sicherlich normalerweise wichtige Aufgaben im Nervensystem, dabei könnte es sich um den Empfang von Dopaminsignalen oder chemischen Botschaften handeln, die unsere Stimmungen, Bewegungen und Motivation regulieren. Daher muss auch bei Tiermodellen noch länger und genauer die Auswirkung der Medikation studiert werden.

Man sollte auch darauf hinweisen, dass die vorgeschlagene Behandlung sowohl das mutierte als auch das gewöhnliche Huntingtin in seiner Menge verringern würde. Bisher konnten durch ein solches Eingreifen beispielsweise auch durch Tominersen, das Medikament der Firma Roche, keine gefährlichen Nebenwirkungen beobachtet werden, aber der Königsweg wäre aus Sicht der meisten Wissenschaftler, spezifisch nur das mutierte Huntingtin zu reduzieren.

Wir denken, dass es sich bei der vorgestellten Methode um einen spannenden neuen Ansatz handelt und erwarten die Antworten auf die offenen Fragen in künftigen wissenschaftlichen Studien.