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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 3 Stunden 56 Minuten

"HD Young Adult" Studie findet den besten Startpunkt: symptomfrei mit messbaren Veränderungen

1. Juni 2020 - 15:45
Eine kürzlich abgeschlossene Studie unter Dr. Sarah Tabrizi in London untersuchte Huntington-Genträger/-innen viele Jahre vor deren vorhergesagtem Ausbruch der Krankheit mithilfe weitreichender klinischer Tests. Ziel der Studie war die Definition eines bestimmten Zeitpunktes: wann zeigt der/die Genträger/-in noch keine Symptome, weist allerdings bereits messbare Abweichungen bei relevanten Biomarkern auf.

Untersuchungen an Patient/-innen etwa 24 Jahre vor dem Ausbruch der Krankheit

Als Lesende von HDBuzz wissen Sie sicher, dass derzeit verschiedene Medikamentenstudien zur Huntington-Krankheit in der Durchführung sind. Einige der Substanzen steuern direkt das mutierte Gen oder das mutierte Protein an. Was die Forscher bisher noch nicht wissen ist, ab welchem Zeitpunkt es sinnvoll sein könnte, Betroffene mit diesen Medikamenten zu behandeln.

Wann soll eine Behandlung begonnen werden? Viele Forscher gehen davon aus, dass es sinnvoll wäre, möglichst früh zu behandeln, bevor es zum Absterben von Hirnzellen oder dem Abschwächen von Körperfunktionen kommt. Während bisher bereits bekannt war, dass emotionale oder psychische Veränderungen bereits etwa 15 Jahre vor dem Ausbruch von motorischen Symptomen auftreten können, gab es dennoch keine klare Definition, bis zu welchem Zeitpunkt ein Mutationsgenträger noch vollständig gesund ist.

Sarah Tabrizi und ihre Arbeitsgruppe machten sich daher daran, die frühesten Effekte der Huntington-Krankheit zu identifizieren. Sie wollten einen Biomarker finden, der messbar ist, auch wenn es bei den Patienten äußerlich noch zu keinerlei Beeinträchtigungen im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen gekommen ist. Das ist eine Schlüsselinformation, denn schließlich können die Ärzte dann später anhand dieses Biomarkers auch feststellen, ob die Therapie zu Verbesserungen führt und das bereits in den frühesten Stadien der Krankheit.

Der Name der vorliegenden Studie ist "Young Adult Study", kurz HD-YAS. Es wurden über 130 junge Erwachsene untersucht. Solche mit mutiertem und solche ohne mutiertes Huntington-Gen. Das Durchschnittsalter betrug 29 Jahre und durchschnittlich befanden sich die Mutationsgenträger/-innen etwa 24 Jahre vor dem jeweiligen Ausbruch der Huntington-Krankheit. Es handelt sich um eine der umfassendsten Studien an jungen Erwachsenen, die bisher durchgeführt wurde.

An allen Teilnehmenden wurden mannigfaltige Untersuchungen zu kognitiven und psychischen Gesichtspunkten durchgeführt. Es wurden Aufnahmen des Gehirns, Blutuntersuchungen, Nervenwasserproben, Denkaufgaben und psychologische Tests ausgewertet. Daraus ergibt sich eine sehr weitreichende Datenlage zu den Teilnehmern.

Kognitive und psychische Funktionen werden aufrecht erhalten, aber die Menge an NfL ist erhöht

Im ersten Hauptteil der Veröffentlichung geht es um die Untersuchungen mittels kognitiver und psychologischer Tests. Die Ergebnisse sind eindeutig: es konnten keine Unterschiede zwischen Mutationsgenträger/-innen und gesunden Personen festgestellt werden. Es scheint also gleichgültig zu sein, wie genau man sich Menschen mit mutiertem Huntington-Gen so lange Zeit vor dem Auftreten von bekannten Krankheitssymptomen anschaut: es gibt wirklich diese Phase, in der selbst die sensibelsten kognitiven und psychischen Tests keinen Unterschied zu Menschen ohne Mutation aufdecken können.

Die Messung der Größe verschiedener Bereiche im Gehirn sollte Aufschluss darüber bringen, wie frühzeitig sich diese verändern. Eine der am stärksten durch die Huntington-Krankheit betroffenen Hirnregionen ist das Striatum. Das Striatum besteht aus zwei Teilen, dem Putamen und dem Nucleus caudatus. Es ist bekannt, dass diese Areale bei fortschreitender Huntington-Krankheit schrumpfen, da Zellen in ihnen absterben.

Während keine Größenveränderung des Nucleus caudatus gemessen werden konnte, reduzierte sich die Größe des Putamen bei den Personen mit mutiertem Huntington-Gen, kurz der PreHD-Gruppe. Der Unterschied war jedoch gering und entsprach nicht dem vorhergesagten Zeitraum bis zum Ausbruch der Krankheit in dieser PreHD-Gruppe. Es werden noch weitere Studien nötig sein, um zu verstehen, was die hier beobachteten Veränderungen wirklich bedeuten. Keine weitere untersuchte Hirnregion wies Größenveränderungen auf.

Der zweite Hauptteil der Studie drehte sich um Biomarker - also um Werte in Proben von Patienten, die sich mit dem Fortschreiten der krankheit messbar verändern. Wie bereits in mehreren Artikeln bei HDBuzz beschrieben, ist es kritisch für Huntington-Patienten, dass solche Werte bekannt sind. Denn nur so können ihr Gesundheitszustand sowie die Wirkung von eventuellen Medikamenten genau erfasst werden.

Momentan ist einer der zuverlässigsten, bekannten Biomarker das Protein Neurofilament Light, kurz NfL. Es kann zwar in Blutplasma gemessen werden, aber die sensiblere und genauere Methode scheint die Messung von NfL im Nervenwasser zu sein. Einen Artikel von uns über NfL und seine Rolle in Huntington-Studien finden Sie hier.

HD-YAS fand heraus, dass das NfL-Niveau sowohl im Blut als auch in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit bei der PreHD-Gruppe erhöht war. Da eine solche Erhöhung von Verletzungen in Gehirnzellen ausgelöst wird, bedeutet dies, dass es irgendeine Art von Stress in den Gehirnen der PreHD-Gruppe geben muss, trotz des sehr frühen Zeitpunkts der Studie in Bezug auf den Ausbruch von Symptomen.

Damit sind wir bereits bei der Schlüsselinformation aus dieser Studie angekommen: es gibt einen Zeitpunkt oder Zeitraum, in dem sich erhöhte NfL-Werte nachweisen lassen, obwohl noch keine kognitiven oder psychischen Einschränkungen bei den Betroffenen festgestellt werden konnten. Auch bei äußerlich völliger Gesundheit, kann also über Biomarker-Tests herausgefunden werden, ob beispielsweise ein Medikament wirkt. Genau darum ging es in der HD-YAS-Studie!

Was bedeuten die Studienergebnisse für das Forschungsgebiet und künftige Studien?

Insgesamt konnte HD-YAS zeigen, dass die Konzentration an NfL im Nervenwasser eine sehr frühe Möglichkeit der Erfassung von Auswirkungen der Huntington-Krankheit lange vor dem Ausbruch von Symptomen darstellt. Weiterhin wurde festgestellt, dass Bewegungs-, kognitive und psychische Funktionen bis zu 24 Jahre vor einem solchen Ausbruch nicht beeinträchtigt werden. Das freut uns!

Durch die Kombination der Ergebnisse mit denen aus Studien wie TRACK-HD, PREDICT-HD und ENROLL-HD, bildet sich langsam ein umfassendes, aussagekräftiges Bild. Kombiniert mit früheren Studien können wir dann beispielsweise ableiten, dass erste, subtile Veränderungen von Körperfunktionen etwa in einem Zeitraum zwischen 24 und 15 Jahren vor dem Ausbruch sichtbarer Symptome stattfinden.

Die Ergebnisse der Studie sind also bedeutend für das ganze Forschungsfeld, denn sie weisen auf die Existenz eines gesunden Grundzustands bei Mutationsgenträgern hin. Wenn sich herausstellen sollte, dass es am besten wäre, mit derzeit getesteten Medikamenten, vor dem Ausbruch von Symptomen mit der Behandlung zu beginnen, können wir jetzt sagen, wann dieser Zeitpunkt in etwa wäre und wie die Wirksamkeit gemessen werden kann. Es handelt sich also um eine kritische Information für die Auslegung künftiger klinischer Studien, bei denen die Krankheit letztendlich vollständig verhindert werden soll statt nur ihre Symptome zu mildern.

Ist der Zug für Sie schon abgefahren?

Es ist wichtig zu beachten, dass HD-YAS nicht aussagt, dass die Verminderung von Huntingtin nach dem Ausbruch von Symptomen ohne Wirkung ist. Diese Frage ist immernoch nicht beantwortet. Der volle Umfang der Ergebnisse aus der laufenden Tominersen-Studie (Roche, Phase III), wird den Wissenschaftlern zeigen, ob es Huntington-Patienten möglich ist, kognitive, psychische und motorische Funktionen wiederzuerlangen, nachdem sie sich verschlechtert haben. Es ist daher ausschlaggebend, die tapferen Studienteilnehmer der Tominersen-Studie weiterhin zu beobachten und die Ergebnisse abzuwarten.

Wir alle hoffen, dass es möglich sein wird, dass Huntington-Patienten auch nach dem Erscheinen von Symptomen ihre vollen Körperfunktionen zurückerhalten. Derzeit kann man das aber noch nicht sagen. Falls sich herausstellen sollte, dass Huntington-Patienten zwingend vor dem Ausbruch solcher Symptome behandelt werden müssen, können wir jetzt allerdings wenigstens sagen, wann dieser Zeitpunkt wäre, und zwar dank HD-YAS. Dadurch haben die Wissenschaftler einen Trumpf in der Hand und können gegebenenfalls wertvolle Zeit sparen.

Jungbrunnen: Huntingtin repariert Neuronen durch die Erhaltung eines jungen Zustandes

17. Mai 2020 - 21:54
Eine Gruppe von Wissenschaftlern veröffentlichte kürzlich ihre Untersuchungen zur körpereigenen Reparatur von Gehirn- und Rückenmarksverletzungen. Eines ihrer Ergebnisse ist, dass das Eiweiß Huntingtin eine wichtige Rolle bei der Heilung verletzter Nervenzellen spielt.

Reparatur des Nervensystems - der Heilige Gral der Medizinwissenschaft

Es ist schon lange ein Ziel vieler Wissenschaftler, Wege zu finden eine Heilung von Schäden an Gehirn oder Rückenmark zu fördern. Durch die Erforschung der Reparaturmechanismen im Nervensystem, erhoffen sie sich dabei Hinweise, wie Schäden rückgängig gemacht werden können. Auf dieser Grundlage sollen im Anschluss Therapiemöglichkeiten für solche Verletzungen gefunden werden.

Eine Möglichkeit der Reparatur besteht im Einsatz von Stammzellen, die sich zu Hirnzellen entwickeln können. Diese neuralen Stammzellen entwickeln sich in neurale Progenitorzellen, kurz NPCs. Wie andere Stammzellen auch, haben sich diese Zellen noch nicht vollständig entwickelt; aus ihnen entwickeln sich später verschiedene Typen von Nervenzellen. Wissenschaftler sind in der Lage, solche NPCs auf beschädigte Bereiche des Nervensystems aufzupropfen, ähnlich wie bei einer Gewebe- oder Organtransplantation. Einmal aufgepropft, helfen die NPCs den anderen Zellen zu wachsen und sich zu verbinden, sodass Funktionen wiederhergestellt werden können.

Moderne Möglichkeiten, Antworten auf uralte Fragen zu geben

Professor Mark Tuszynski und Kollegen interessieren sich dafür, wie genau aufgepropfte NPCs bei der Reparatur von Gehirn- oder Rückenmarkschäden helfen können. Kürzlich veröffentlichte die Wissenschaftszeitschrift "Nature" eine Studie von ihnen. Sie hatten die Nervensystemreparatur mithilfe von moderner Neurowissenschaft und genetischen Werkzeugen untersucht, um sich die Details der Prozesse anzuschauen.

In der Gruppe wurden Mäuse mit Verletzungen an der Wirbelsäule erforscht und einige von ihnen mit NPCs behandelt. Die Forscher verglichen die behandelten mit den unbehandelten Mäusen und beobachteten welche Gene während des Heilungsvorgangs in Aktion traten und welche nicht. Ziemlich unerwartet fanden sie dabei heraus, dass sich die beschädigten Zellen zurück in einen embryoartigen Zustand verwandelten. Das bedeutet, dass sehr ähnliche Gene in Aktion traten wie in den Zellen der Nervensystems im Frühstadium der neuralen Entwicklung bei Embryos. Weiterhin stellten sie fest, dass dieser Zustand länger anhielt, wenn zuvor NPCs aufgepfropft wurden.

Die Wissenschaftler entwickelten die Hypothese, dass die Rückwandlung in einen unreifen oder embryoartigen Zustand den Zellen dabei half, wieder zu wachsen und die Reparatur von Schäden förderte. Das ist eine wichtige Entdeckung, die sich stark von einem Dogma unterscheidet, das es noch vor 20 Jahren gab: das Gehirn sei ein statisches Organ und nicht in der Lage zu Heilungsprozessen.

Wer sitzt am Steuer?

Um herauszufinden, wodurch die Zellen sich in den verjüngten Zustand zurückbegaben, beobachteten Tuszynski und Kollegen wiederum die Aktivität einzelner Gene. Interessanterweise stellte sich dabei heraus, dass das Huntington-Gen verantwortlich sein könnte.

Wie Sie als unser Leser wahrscheinlich schon wissen, löst das Huntington-Gen die Herstellung des Eiweißes Huntingtin aus, welches bei Betroffenen der Huntington-Krankheit mutiert ist. Wir können noch nicht vollständig erklären, was die normale/gesunde Form dieses Eiweißes in unserem Körper macht und es gibt einige Forschung, um genau das herauszufinden.

Nun deutet die Arbeit von Tuszynski und Kollegen an, dass es sich bei Huntingtin um einen zentralen Akteur bei der Regeneration von Nervenzellen handelt. In ihren Mausmodellen sahen sie, dass es dazu beitrug, den Embryo-Zustand länger aufrechtzuerhalten und die Heilung von Nervenzellen zu unterstützen. In der Tat, betrachteten die Forscher auch Mäuse, bei denen das Huntington-Gen ausgeschaltet wurde, und fanden heraus, dass in diesem Fall die Erholung von Rückenmarksverletzungen um 60% reduziert wurde - eine dramatische Auswirkung! Das würde bedeuten, dass Huntingtin immens wichtig für die Reparatur von verletzten Neuronen ist.

Was bedeutet das für die Huntington-Forschung?

Die Ergebnisse von Tuszynki's Gruppe bedeuten einen großen Schritt nach Vorne bei der Entwicklung eines Verständnisses des normalen Huntington-Eiweißes und dessen Funktion bei der Entwicklung des Gehirns. Es verleitet uns dazu zu spekulieren, dass die Mutation des Huntingtins, die Reparaturmechanismen des Gehirns behindern kann und viele weitere Wissenschaftler werden nun sicherlich versuchen herauszufinden, ob das wirklich so ist. Es könnte die grundlegende Ursache dafür sein, warum bei Huntington-Patienten eine Neurodegeneration stattfindet, für die Bestätigung dieser Hypothese bedarf es aber noch weiterer Forschung.

Für alle HDBuzz-Leser wollen wir noch hinzu fügen, dass es wichtig ist zu beachten, dass die Abschaltung des Huntington-Gens bei den Mäusen aus dieser Studie sich grundlegend von dem unterscheidet, was aktuell in klinischen Studien von Wave, Roche und uniQure gemacht wird. In der vorliegenden Studie wurden 100 % des Huntingtins in Gehirn und Rückenmark ausgelöscht, um dessen Rolle besser zu verstehen. Bei den klinischen Studien hingegen handelt es sich um eine Verringerung der Menge des vorhandenen Huntingtins in bestimmten Hirnarealen, die am stärksten von der Krankheit betroffen sind. Es werden nicht 100 % des Huntingtins ausgeschaltet, man erwartet also keinen vergleichbaren Einfluss auf die Reparatur des Nervensystems.

Es ist sicher, dass diese neue aufregende Studie weltweit zu weiteren Forschungen führen wird und wir sind gespannt auf deren Ergebnisse!

Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2020 - Tag 3

9. April 2020 - 17:45
Rachel und Sarah berichten weiter von der Huntington’s Disease Therapeutics Conference, der größten jährlichen Versammlung von Huntington-Forschern weltweit.

Alles über Tag 1 können Sie hier nachlesen, den Bericht über Tag 2 finden Sie hier.

Donnerstagmorgen - Huntingtin-Verminderung

Guten Morgen zusammen! Wir melden uns am dritten Tag der CHDI-Konferenz aus Palm Springs zurück. Heute geht es schwerpunktmäßig um Huntingtin-Verminderung. Es gibt viele Wissenschaftler/-innen und Firmen, die sich in diesem Bereich engagieren!

Wir wissen, dass das Herabsenken der Menge an Huntingtin bei Mäusen und Ratten gegen Huntington-Symptome und das Fortschreiten der Krankheit hilft. Wir wissen auch, dass es möglich ist, Huntingtin in anderen Tieren zu verringern. Die 1-Millionen-Euro-Frage bleibt, ob man es auch bei Menschen reduzieren kann und ob das eine geeignete Behandlung der Krankheit ist. Außerdem wollen wir wissen, wann eine solche Behandlung sinnvoll wäre, etwa bevor Symptome ausbrechen oder danach. Und man erforscht in welchen Gehirnbereichen die Verminderung besonders wichtig ist oder ob sie im ganzen Gehirn durchgeführt werden soll. Hierzu werden derzeit verschiedene klinische Studien durchgeführt.

Wir können optimistisch sein, dass die Studien dabei helfen, solche Fragen zu beantworten. Die Forscher haben bereits unterschiedliche Möglichkeiten zur Huntingtin-Verminderung entwickelt und auch verschiedene Arten der Messung der Huntingtin-Menge im Gehirn. Einige alternative Strategien befinden sich gerade in der Pipeline.

Den ersten Vortrag hält heute Ignacio Munoz-Sanjuan von CHDI, bei dem es um den Zeitpunkt von Huntingtin-Verminderung geht. Munoz-Sanjuan engagiert sich außerdem für den Patientenkontakt in Lateinamerika. Dazu startete er eine gemeinnützige Organisation, die sich Factor H nennt.

Die Forscher wollen sicherstellen, dass jede Therapie, die entwickelt wird, risikofrei für die Patienten ist. Die Huntington-Krankheit betrifft den ganzen Körper, während die Forschung sich derzeit auf die Verringerung von Huntingtin allein im Gehirn konzentriert, müssen dennoch die Auswirkungen der Behandlung auf den ganzen Patienten verstanden werden. Der Abbau von Gehirnzellen ist ein schwer zu behandelndes Problem - in anderen Forschungsfeldern, beispielsweise bei Alzheimer oder Parkinson, geht es ebenso um diese Schwierigkeit, das zeigt uns, dass es wirklich nicht trivial ist und das sollten wir im Hinterkopf behalten.

Ein attraktives Forschungsfeld für die Huntingtin-Verminderung sind kleine Moleküle. Dabei handelt es sich um Medikamente, die man in Form einer Tablette einnehmen könnte, das wäre weitaus angenehmer als bei anderen derzeit erforschten Strategien. Es ist allerdings wahrscheinlich, dass man hier nicht spezifisch das mutierte Huntingtin sondern auch dessen wilde bzw. gesunde Form angreift. Beim richtigen Zeitpunkt der Verabreichung einer solchen Therapie handelt es sich um eine Schlüsselfrage. Können eventuell bereits entstandene Schäden wieder rückgängig gemacht werden? Die Forscher wollen keine unnötigen Medikamente verabreichen. Das Gehirn ist ein wirklich komplexes Organ und man sollte nicht vergessen, dass Mausmodelle zwar nützlich für die Untersuchung einiger Aspekte der Huntington-Krankheit sind, dass ein Mausgehirn aber kein Menschengehirn ist. Verschiedene Modelle für die Krankheit zu verwenden ist wichtig, um die Wirksamkeit von Medikamenten zu überprüfen. Und Mäuse sind grundlegend für Forschritte in der Huntington-Forschung. Da der Zeitpunkt der Behandlung ein bedeutendes Forschungsfeld ist, haben Forscher die Umkehrung von zellulären Vorgängen in Mäusen beobachtet. Interessanterweise haben sie dabei herausgefunden, dass die Huntingtin-Verminderung bei Mäusen Schäden in den Zellen des Striatums nicht nur vorbeugen, sondern diese auch beheben kann. Das sind wunderbare Neuigkeiten.

Als Nächstes geht es weiter mit Huntington-Biomarkern. CHDI entwickelt schon seit langer Zeit neue bildgebende Technologien, die visualisieren sollen, wie viel Huntingtin im Gehirn ist, und wo es sich befindet. Um das zu erreichen, haben sie ein neues Molekül entworfen, dass sich an das Eiweiß dranhängen kann, sobald dieses sich in verklumpten Strukturen anreichert. Sie sprechen von einem PET-Verfolger oder einem PET-Liganden, benannt nach den Scannern, die es sichtbar machen, denn sie heißen PET-Scanner, abgekürzt für Positronen-Emissions-Tomographie. Das Molekül schafft den Weg bis ins Gehirn, würde sich also aus dieser Sicht gut eignen. CHDI führt bereits Messungen des Huntingtin-Niveaus in Gehirnen von Mäusen damit durch, dabei werden unterschiedliche Hirnbereiche und Mäuse unterschiedlichen Alters getestet.

Eine weitere Frage, die man sich stellt, ist wie stark das Huntingtin in den Zellen reduziert werden soll. Welches Level wird gesund für Patienten sein? Welches Level ist risikofrei? Der PET-Ligand kann verwendet werden, um die vorhandene Menge von Huntingtin nach einer Behandlung zu messen und zusammen mit anderen Experimenten kann festgestellt werden, bei welchem Level sich die Mäuse beginnen zu erholen. Die so gewonnenen Erkenntnisse können hoffentlich auch für Menschen hilfreich sein.

Den nächsten Vortrag hält Mark Bevan von der Northwestern University. Er diskutiert mit uns seine Arbeit zur Verringerung von Huntingtin in spezifischen Hirnregionen, und deren Auswirkung auf die Funktion des Gehirns. Es geht dabei um zellspezifische Unterschiede: seine Gruppe hat beobachtet, dass spezielle Neuronen im Mausgehirn an Aktivität verlieren, während andere kaum betroffen scheinen. Bevans betrachtet auf mikroskopischer Ebene die Kommunikation zwischen den Neuronen und wie diese beeinflusst wird. Makroskopisch stellte er fest, dass eine Huntingtin-Verminderung die Bewegungen von Mäusen verbessert, die Mäuse können zum Beispiel über längere Strecken und mit höherer Geschwindigkeit laufen. Angesichts der laufenden Huntingtin-Verminderungsstudien am Menschen weckt das Hoffnungen. Bevan will noch weitere Bewegungsformen bei den Mäusen genauer studieren.

Nun ist Marcy MacDonald vom Massachussetts General Hospital an der Reihe. Ihr Vortrag trägt den spannenden Titel "Die äußeren Grenzen". Aus Studien wie Enroll-HD ist den Forschern bekannt, dass es eine große Variabilität bei Huntington-Patienten gibt, die abgesehen von der Anzahl der CAG-Wiederholungen von anderen Faktoren abhängen muss. Auch wenn also die genetische Ursache der Krankheit bekannt ist, handelt es sich um eine komplexe Angelegenheit: es gibt weitere kleine Variationen in den Genen, die eine Rolle spielen, mit solchen beschäftigt sich auch MacDonald. Sie sammelt Datensätze zu Faktoren, die das Fortschreiten der Krankheit neben der CAG-Strang-Länge beeinflussen können. Diese Datensätze stellt sie auch vielen anderen Forschern weltweit zur Verfügung. Glücklicherweise wurden Patienten gefunden, die ein geringeres Huntingtin-Level in sich haben. Da es diesen Menschen gut geht, schließen Wissenschaftler darauf, dass eine Reduzierung von Huntingtin wenigstens bis auf ihr Level, unbedenklich sein sollte. Auf der anderen Seite wurde bei Mäusen bereits festgestellt, dass ein abgesenkter Huntingtin-Gehalt in der Leber die Zellen dort weniger stressresistent machen kann. Man kann deshalb nicht auf die üblichen medizinischen Studien am Menschen verzichten.

Weil die Menge an Huntingtin in den Zellen von Mensch zu Mensch variieren kann, muss man sich bewusst sein, dass das Ausgangsniveau des Huntingtins bei teilnehmenden Patienten einer Huntingtin-Verminderungsstudie auch unterschiedlich sein kann. Vielleicht lässt sich daraus für die Zukunft auch ein individuellerer Ansatz für jeden Betroffenen entwickeln. Näheres zu den laufenden Huntingtin-Verminderungsstudien sollen wir am Nachmittag erfahren!

Donnerstagnachmittag - Huntingtin-Verminderung auf dem Weg in die Kliniken

An diesem Nachmittag geht es um die Umsetzung der Huntingtin-Verminderung in den Kliniken. Als erste trägt Charlotte Sumner von der Johns Hopkins Universität vor. Eigentlich beschäftigt sie sich hauptsächlich mit spinaler Muskelatrophie (SMA), einer anderen neurodegenerativen Krankheit. Gegen SMA gibt es bereits ein ASO-Medikament, man hofft daher, dass man für die ASO-Behandlung der Huntington-Krankheit viel von SMA lernen kann. Auch bei SMA ist das Verursacher-Gen für die Krankheit genau identifiziert worden. Allerdings sind noch viele Fragen bezüglich den eigentlichen Vorgängen in den Zellen offen, sodass der vollständige Mechanismus der Krankheit noch nicht verstanden ist. Zusätzlich zu dem ASO-basierten Medikament wurden auch weitere Therapien gegen SMA entwickelt, beispielsweise auf Grundlage von kleinen Molekülen (Verabreichung in Form einer Tablette wäre möglich), hier steht die Zulassung durch die amerikanische Behörde FDA allerdings noch aus. Eine Therapie, bei der nur eine einmalige Verabreichung eines Wirkstoffes nötig wäre, also eine Gentherapie, hat auch bereits Erfolge bei jungen Kindern gezeigt und man ist gerade dabei zu untersuchen, ob auch ältere Patienten davon profitieren könnten. Bisher konnten bei der Behandlung von SMA schon riesige Erfolge erzielt werden und das macht Hoffnung auch für die Huntington-Krankheit. Man fand auch bei SMA heraus, dass der Zeitpunkt der Behandlung wirklich einen großen Unterschied machen kann, daher ist es gut, dass auch die Huntington-Forscherteams sich mit diesem Thema so intensiv beschäftigen.

Da Behandlungen von Patient zu Patient unterschiedlich gut anschlugen, sind auch SMA-Experten weiterhin daran interessiert, mehr Patienten zu untersuchen, um solche Abweichungen besser zu verstehen. Wiederum ein Hinweis darauf, wie wichtig Studien wie Enroll-HD mit einer großen Anzahl von Teilnehmern sind. Auch bei SMA ist man darauf gestoßen, dass das Neurofilament ein geeigneter Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit sein könnte. Die Mengen an Neurofilament scheinen sich mit einer andauernden Behandlung zu verringern.

Den nächsten Vortrag hält Anastasia Khvorova von der Medical School der University of Massachusetts. Ihr Thema ist Huntingtin-Verminderung mittels einer Technik namens RNAi. Ähnlich wie bei den ASOs wird durch RNAi die Boten-RNA angesteuert, diese soll dann zersetzt werden, sodass das schädliche Eiweiß gar nicht erst produziert wird mehr dazu können Sie hier nachlesen.

Als ersten Schritt betrachteten sie die Verteilung der RNAi im Gehirn von Mäusen und erhielten hier vielversprechende Ergebnisse: es zeigte sich, dass Huntingtin in vielen Bereichen der Mausgehirne signifikant verringert auftrat. In ihrem Fall ist hier sowohl das wilde als auch das mutierte Huntingtin gemeint, wobei die Gruppe auch an allelspezifischen Ansätzen arbeitet. Bei diesen spezifischen Ansätzen würden Khvorova und ihr Team sich winzige Unterschiede zwischen den Allelen zu Nutze machen, so genannte SNPs (sprich: "Snips"). Da das Medikament nur im Fall des Vorhandenseins der entsprechenden SNPs wirken kann, reduziert sich damit die Zielgruppe und es könnten nur ~35% der Betroffenen mit Aussicht auf Erfolg behandelt werden.
Als zweiten Schritt nahm sich die Forschergruppe ein größeres Tiermodell vor, nämlich Huntington-Schafe. Hier testeten sie Injektionen sowohl in das Gehirn direkt als auch in das Nervenwasser und fanden dabei heraus, dass sich das Medikament in beiden Fällen gleich gut im Gehirn verteilt.
Zuletzt konnten die Experimente auch an einem dritten Tiermodell, an Affen, wiederholt werden. Neben der guten Verteilung des Medikaments wurde dessen Verweildauer im Gehirn untersucht. Da sich die Substanz recht lange in den gewünschten Bereichen hält, wird im Anwendungsfall von nicht allzu häufigen Behandlungen ausgegangen. Bisher zeigt sich das Medikament für die Affen gut verträglich, das deckt sich mit Erfahrungen aus dem Schafmodell. Sehr spannend ist das Ergebnis, dass sich die Menge an Huntingtin in den Gehirnen der Affen durch RNAi-Injektionen stark verringern lässt. Gleichzeitig konnten keine Reduzierungen bei anderen Proteinen festgestellt werden, sodass man von geringen unerwünschten Effekten oder Nebenwirkungen sprechen kann. An dieser Stelle muss aber sehr vorsichtig vorgegangen werden und selbst kleinste unbeabsichtigte Veränderungen sollten berücksichtigt werden, daher wird Khvorova noch weitere Untersuchungen machen und Daten auswerten. Sowohl Khvorova als auch CHDI sind vom Potenzial dieser Therapiemöglichkeit überzeugt. RNAi könnten sogar Einsatz finden, um weitere Proteine im Gehirn zu verringern, die beispielsweise das Ausbrechen der Krankheit begünstigen. Man ist derzeit bemüht, die Kosten der Therapie niedrig zu halten, damit sich später möglichst alle Huntington-Patienten die Behandlung leisten können. HDBuzz wird mit Spannung den Weg hin zu klinischen Studien mitverfolgen!

Als Nächste ist Astrid Valles-Sanchez von uniQure an der Reihe. UniQure hat zur Huntingtin-Verminderung ein Medikament namens AMT-130 entwickelt. Derzeit wird hiermit bereits eine klinische Studie bezüglich der Verträglichkeit des Medikaments durchgeführt. Bei AMT-130 soll es sich eine einmalige Injektion direkt in das Gehirn zur Behandlung ausreichen. In Valles-Sanchez Vortrag geht es heute um Biomarker, die uniQure derzeit erwägt, um die Wirksamkeit des Medikamentes zeigen zu können. Bei Schweinen konnte schon beobachtet werden, dass der Effekt von AMT-130 zwei Jahre nach der Behandlung noch im Nervenwasser sichtbar war. Bei Affen wurde das gleiche nach 6 Monaten beobachtet. Weiterhin geht es um die Verteilung des Wirkstoffes im Gehirn. Diese wurde bei Schweinen anhand von Gewebeproben analysiert. Man erhielt gute Ergebnisse: besonders in den am stärksten betroffenen Hirnregionen wurde das Level an Huntingtin-Eiweiß stark gesenkt. Allerdings deckten die Ergebnisse aus den Gewebeproben sich in diesem Fall nicht mit der Untersuchung des Nervenwassers. Als nicht-invasive Alternative zur Gehirnuntersuchung beschäftigt sich uniQure gerade mit Magnetresonanzspektroskopie (MRS). Diese Methode macht Veränderungen bei chemischen Stoffen namens Metaboliten in verschiedenen Bereichen des Gehirns sichtbar.

Den letzten Vortrag der Konferenz gestaltet Scott Schobel. Er teilt einige sehr vorläufige Ergebnisse einer der laufenden Roche-Studien mit. Und zwar geht es um die 15-monatige offene Verlängerung der ersten Phase-I/II-Studie bei Huntington-Patienten mit erkennbaren Symptomen. Das Medikament RG6042 hat derweil einen neuen Namen erhalten, es heißt jetzt Tominersen. Die Daten von Scott Schobel deuten an, dass die Menge an (wildem und mutiertem) Huntingtin mithilfe von Tominersen dosisabhängig reduziert werden konnte. Je mehr Tominersen, desto größer die Huntingtin-Verminderung. In seiner Studie wurden dabei zwei unterschiedliche Dosierungen gewählt, es gab Patienten, die das Medikament jeden Monat erhielten und solche, die es nur jeden zweiten Monat erhielten. Es stellte sich heraus, dass auch bei zweimonatiger Pause eine gute Reduzierung erzielt werden konnte. Roche schließt nach seiner Auswertung daraus, dass Tominersen besser jeden zweiten Monat anstelle von monatlich verabreicht werden sollte. Entsprechend wurde auch bei der laufenden Phase-III-Studie von Roche das Behandlungsintervall angepasst.
Hinsichtlich eines geeigneten Biomarkers stellte sich für Roche Neurofilament Light (NFL) als hilfreich heraus: die Menge an NFL wird nun auch weiterhin von Roche als Indikator für die Wirksamkeit ihres Medikamentes verwendet. Anfangs stieg die Menge von NFL im Nervenwasser der Patienten an, anschließend kann aber eine Absenkung beobachtet werden und das über die gesamte Zeitdauer bis hin zu 15 Monaten. Roche will ein tieferes Verständnis für diesen Biomarker entwickeln und die Wechselwirkungen zwischen NFL und Huntingtin verstehen. Netterweise stellt Schobel seine Folien uns online zur Verfügung!

Es gab sehr wenige Teilnehmer, die die Studie von Roche abbrechen mussten, die ganze Huntington-Gemeinschaft ist den Teilnehmern aller genannten Studien ewig dankbar!
Damit verabschieden wir uns von der Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2020 in Palm Springs und hoffen, Sie bleiben uns gewogen.

Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2020 - Tag 2

21. März 2020 - 15:45
Rachel und Sarah berichten weiter von der Huntington’s Disease Therapeutics Conference, der größten jährlichen Versammlung von Huntington-Forschern weltweit.

Alles über Tag 1 können Sie hier nachlesen!

Guten Morgen zusammen! Wir befinden uns am zweiten Tag hier in Palm Springs und sind gespannt auf alles, was wir heute hören werden!

Mittwoch - Der Weg zur Vorbeugung

Den ersten Vortrag hält Ariana Mullin vom "Critical Path Institute", einem gemeinnützigen Verein zur Förderung neuer Medizinprodukte. Diese Organisation stellt sie hier vor.

Die Institutsmitglieder tragen Erfahrungen aus vielen unterschiedlichen Forschungsgruppen zusammen. Sie haben dafür Rahmenbedingungen festgelegt, um sicherzustellen, dass alle das gleiche Verständnis von Begrifflichkeiten und Definitionen haben und diese konsistent verwendet werden. Das große Ziel ist die Beschleunigung der Entwicklung und Zulassung von Medikamenten.

HDBuzz hat früher schon einmal über dieses Institut berichtet.

Die nächste Vortragende ist Swati Sathe von der CHDI-Stiftung. Sie erklärt, wie mithilfe von großen Datenmengen aus der Enroll-HD-Studie verschiedene Stadien und Symptome der Huntington-Krankheit definiert werden sollen. Über Enroll-HD wurden nun seit vielen Jahren schon Daten von Huntington-Patienten gesammelt. Anhand dieser großen Datensammlung halten die Wissenschaftler Ausschau nach bestimmten Mustern, die für die Krankheit typisch sind. Das kann für der Planung und Ausgestaltung von klinischen Studien interessant sein. Die Teilnehmer an der Enroll-HD-Studie, die sich jährlich untersuchen lassen, müssen dabei ihre Genetik nicht kennen. Es bleibt ihnen weiterhin selbst überlassen, aber dennoch kann die Forschung wertvolle Informationen erhalten. Es ist auch nicht von Bedeutung für die Teilnahme, ob man Symptome zeigt oder nicht. Vielmehr wird ein Gesamtbild des Fortschreitens der Krankheit aus allen möglichen Stadien entwickelt. Darüberhinaus sind die erhaltenen Daten einer breiten Forschungsgemeinschaft zugänglich, sodass man sich schnelle Fortschritte in der Forschung auf ihrer Grundlage erhofft. Enroll-HD ist allerdings nicht die einzige beobachtende Studie zur Huntington-Krankheit. Auch in der Studie "TRACK-HD" wurden große Datenmengen gesammelt, in diesem Fall zur Veränderung im Gehirn von Patienten. Es hilft der Forschung sehr, wenn viele Freiwillige an solchen Studien teilnehmen.

Eine ganz neue und spannende Initiative ist Self Enroll. Dabei handelt es sich um eine digitale Version von Enroll-HD, bei der aktuelle Daten von Patienten online übermittelt werden könnten, sodass eine oft lange Anreise zum nächsten Studienzentrum nicht mehr nötig wäre. Man erhofft sich davon eine noch größere Bereitschaft zur Teilnahme.

Englischsprachige Informationen zu Enroll-HD.

Und schon ist Sarah Tabrizi vom University College London an der Reihe und berichtet uns von der Forschung ihrer Arbeitsgruppe zur Untersuchung der Huntington-Krankheit bei jungen Erwachsenen. Durch das Untersuchen dieser Zielgruppe wollen die Wissenschaftler den besten Zeitpunkt für (den Beginn) einer Behandlung der Krankheit herausfinden. Es ist nun seit langer Zeit bekannt, dass sich die Gehirne von Genträgern lange bevor die ersten Symptome auftreten verändern können. Solche Veränderungen können klinisch erfasst werden: beispielsweise über Biomarker - also Moleküle, deren Anwesenheit und Menge im Körper das Fortschreiten einer Krankheit verrät, bzw. eine erfolgreiche Behandlung anzeigen kann.

Sarah Tabrizi lies bei allen an der Studie teilnehmenden Patienten über bildgebende Verfahren die Gehirnstruktur und -funktion detailliert untersuchen und sammelte große Datenmengen. Außerdem wurden Nervenwasser- und Blutproben bei den Patienten entnommen, um Biomarkerdaten zu gewinnen. Es wurden Vergleiche zwischen Patienten mit und ohne die Huntington-Krankheit bzw. bevor und nach dem Ausbruch von Symptomen erstellt. Zusätzlich gab es Denkaufgaben für die Teilnehmer, hier stellte Tabrizi fest, dass es grundsätzlich keine Unterschiede in der Art des Denkens zwischen Huntington-Patienten und Nicht-Huntington-Patienten gab.

Einer der untersuchten Biomarker war ein Intermediärfilament namens "Neurofilament Light", kurz NF-L. Vor nicht allzu langer Zeit wurde gezeigt, dass NF-L an Menge stark zunimmt, während die Krankheit fortschreitet. Weiterhin zeigt sich eine starke Zunahme des NF-L-Niveaus bei Huntington-Patienten auch schon sehr früh, noch bevor Symptome auftreten oder eine klare Schrumpfung im Gehirn festzustellen ist. Unseren ausführlichen Artikel hierzu finden Sie hier.

Es könnte sich hier also um einen sehr guten Biomarker handeln und man könnte noch vor Ausbruch der Krankheit wesentliche Veränderungen bei den Patienten feststellen.

Weiter gehts an diesem Mittwoch mit Jianying Hu vom IBM T. J. Watson Research Center. Auch in ihrem Vortrag geht es um Forschung am Fortschreiten der Huntington-Krankheit.

Hu und IBM arbeiten zusammen mit der CHDI-Stiftung am Verständnis der Huntington-Krankheit mithilfe der Datensätze aus verschiedenen großangelegten Studien. Es geht also wie Sie sehen immer wieder darum, dass große Gruppen von Forschern zusammmenarbeiten und dass sie auf große Datenmengen zurückgreifen können. Hu sammelt sowohl Daten zur Gesamtheit der Huntington-Patienten als auch zu individuellen Betroffenen. Sie verwendet neueste Computermodelle, um ein Modell des Fortschreitens zu erstellen. Insgesamt können Sie auf Daten aus vier Jahrzehnten Forschung zurückgreifen.

Hu hat in ihrem Modell 9 verschiedene Krankheitsstadien definiert, denen ein Patient später zugeordnet werden könnte. Insbesondere die frühen Stadien sollen im nächsten Schritt nun genauer untersucht werden.

Den nächsten Vortrag hält Steven McCarroll von Harvard, der uns von seiner Huntington-Forschung mithilfe der Analyse einzelner Zellen erzählt. Sein Ziel ist es, durch diese Zellanalyse etwas ähnliches zu erreichen wie die anderen Forscher durch die Datenanalyse: das Aufspüren von Biomarkern, aber auch von Ansätzen für Therapien. Während Neuronen die Hauptzellgruppe in unserem Gehirn sind, gibt es noch weitere und mit denen beschäftigt sich McCarroll. Das ist wichtig, denn die Huntington-Krankheit betrifft jede Zelle. Mit Computermodellen und lernender Software kann McCarroll die unterschiedlichen Zelltypen zuordnen - die Software hat seine Gruppe der Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt und sie wurde schon über 25.000 mal heruntergeladen! Es konnten auch neue Zelltypen im Gehirn mithilfe dieser Software identifiziert werden. Diese Zelltypen finden sich beispielsweise nicht in den Gehirnen von Mäusen, aber man konnte sie in den Gehirnen von Affen wiederfinden.

Als weiteren Schritt wollte McCarrolls Team mithilfe der Software das Fortschreiten der Huntington-Krankheit beobachten und in verschiedenen Krankheitsstadien nach Biomarkern forschen, indem sie sich anschauten, welche Zellarten sich bei Patienten im frühen Stadium finden und welche im späten Stadium. Es ist seit geraumer Zeit bekannt, dass einer der empfindlichsten Zelltypen im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit die SPNs (Engl.: spiny projection neuron) sind. McCarroll konnte mit seiner Methode zeigen, dass ihre Anzahl im Verlauf der Krankheit ständig abnimmt.

Im Hinblick auf Biomarker sind SPNs auch von Interesse, denn einer der von McCarroll identifizierten Biomarkern findet sich nur in diesen Zellen. Man könnte also evtl. in der Zukunft beispielsweise durch eine Nervenwasserentnahme herausfinden, wie viele SPNs im Gehirn noch vorhanden sind.

Und das war es für heute, in Kürze folgt noch der Bericht von Tag 3 der Konferenz mit dem Schwerpunkt auf Huntingtin-Verminderung. Bleiben Sie uns gewogen.

Neues Molekül kann die Huntington-Mutation in Labormodellen rückgängig machen

18. März 2020 - 21:45
Eine Kooperation aus Wissenschaftlern aus Kanada und Japan hat ein kleines Molekül identifiziert, das die Anzahl der CAG-Wiederholungen in verschiedenen Labormodellen der Huntington-Krankheit ändern kann.

Die Anzahl der CAG-Wiederholungen ist instabil

Die Huntington-Krankheit wird durch einen Strang der chemischen Buchstaben C, A und G des Huntington-Gens verursacht. Die Buchstaben wiederholen sich in dieser Reihenfolge in einem Bereich wieder und wieder, solange bis eine kritische Anzahl von Wiederholungen überschritten wird; ab 36 CAG-Wiederholungen ist die Voraussetzung für die Krankheit gegeben.

An bestimmten Orten im Körper kann die Anzahl dieser Wiederholungen instabil sein. Sie kann sich im Laufe eines Patientenlebens teils stark erhöhen, je nach Bereich und Gewebeart im Körper.

Im Blut ist die Anzahl recht stabil, wenn ein Bluttest zur genetischen Diagnose gemacht wird, bleibt dieser daher zuverlässig. In tiefliegenden Strukturen des Gehirns hingegegen, die beispielsweise für Bewegungen zuständig sind, kann sich der Genstrang besonders schnell verlängern und es können bis zu 1000 Wiederholungen entstehen. Wissenschaftler nehmen an, dass es einen Zusammenhang zwischen dieser zusätzlichen Verlängerung und dem Absterben von Hirnzellen geben kann. Das könnte unter Umständen erklären, warum einige Regionen im Gehirn stärker von der Krankheit mitgenommen werden als andere.

Aber warum?

Da stellt sich die Frage, wie kommt es zu dieser Erhöhung der CAG-Anzahl? Es scheint, dass es etwas mit dem Thema DNA-Reparatur zu tun hat.

Alle Menschen sehen sich täglich einem Haufen Angriffen auf die DNA ausgesetzt, diese können durch Sonnenlicht, durch Passivrauchen, das Altern oder unsere Nahrung hervorgerufen werden. Über Millionen von Jahren haben wir ein komplexes Netz an DNA-Reparatursystemen entwickelt, um solche Schäden schnell zu reparieren, bevor sie zur Abtötung unserer Zellen oder zur Entstehung von Krebszellen führen können. Genau wie alle Vorgänge in unseren Zellen wird auch diese DNA-Reparaturmaschinerie durch das Befolgen von Anweisungen aus bestimmten Genen realisiert. Tatsächlich enthält unsere DNA also die Anleitung für ihre Selbstheilung, was gleichzeitig bizarr und ziemlich toll ist.

Es ist seit einigen Jahren bekannt, dass bestimmte Huntington-Mäuse weniger effiziente Systeme zur DNA-Reparatur besitzen und sie gleichzeitig stabilere Anzahlen von CAG-Wiederholungen aufweisen. Darüberhinaus führt das Auslöschen bestimmter DNA-Reparaturgene dazu, dass sich der CAG-Strang überhaupt nicht mehr verlängert.

Einen Moment mal, ist nicht gerade unser DNA-Reparatursystem dazu da, uns vor gefährlichen Mutationen zu bewahren? Na ja, normalerweise schon. Allerdings scheint es, dass ein bestimmter Reparaturmechanismus, die Basenfehlpaarungsreparatur oder Mismatch-Reparatur, die CAG-Wiederholung im Huntington-Gen als einen Fehler wahrnimmt und daher versucht, das Gen zu reparieren. Daran scheitert es leider und fügt stattdessen zusätzliche Wiederholungen hinzu.

Warum ist das von Bedeutung?

Es hat in letzter Zeit ein explosionsartiges Interesse an diesem Feld gegeben, größtenteils, weil großangelegte Genstudien an Huntington-Patienten zu dem Ergebnis führten, dass einige DNA-Reparaturgene das Alter des Ausbrechens von Symptomen beeinflussen können und die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit. Eine Hypothese, um dieses Ergebnis zu erklären, ist, dass eine verzögerte Verlängerung des CAG-Stranges das Fortschreiten der Krankheit als solche verlangsamt. Was wäre, wenn man ein Medikament herstellen könnte, das diese Verlängerung vollständig aufhält oder sogar rückgängig macht? Vielleicht könnte so die Huntington-Krankheit verlangsamt oder ganz verhindert werden.

Was ist daran nun neu?

Chris Pearson'S Gruppe in Toronto hat eine Verbindung namens Naphthyridin-Azaquinolon, was wir im Folgenden mit "NA" abkürzen wollen. Diese Verbindung stabilisiert den CAG-Strang und könnte dessen Verlängerung vorbeugen.

Sie verwendeten Zellen von Huntington-Patienten in einer Petrischale und konnten an diesen Zellen zeigen, dass NA in der Lage war, die Verlängerung zu verlangsamen, oder sogar zu einer Verkürzung zu führen. Pearson zeigte, dass das Aufhalten der Transkription - die Übertragung on genetischer Information zur Herstellung von Proteinen - einer Verlängerung des CAG-Stranges vorbeugte. Das legt nahe, dass sich während des Prozesses der Transkription die betroffene Genpartie in eine abnormale Form krümmt, die wiederum dem DNA-Reparatursystem auffällig erscheint. Das Reparatursystem will folglich den Fehler beheben.

Die genaue Wirkweise von NA an dieser Stelle ist allerdings noch unklar. Pearson's Gruppe injizierte NA auch einseitig in das Gehirn von Huntington-Mäusen. Dabei sollte das Striatum erreicht werden, eine Hirnregion die starke Verlängerungen des CAG-Strangs aufweist. Im Vergleich zur unbehandelten Hirnhälfte konnte die Verlängerung hier durchaus verhindert, ja sogar eine Verkürzung bewirkt werden.

Als nächstes zeigte die Gruppe noch, dass sich in Mäusezellen weniger Verklumpungen des giftigen Huntingtins ansammelten. Noch ist nicht bekannt, ob diese Mäuse auch weniger starke Symptome zeigten oder sich ihre Lebensdauer veränderte. Das wären zwei sehr wichtige Punkte, um festzustellen, ob eine Verringerung der Verlängerung des Huntington-Gens ein Potenzial als Therapie für menschliche Patienten besitzt.

Was nehmen wir davon mit?

Eine große Hürde bei der Medikamentenentwicklung ist die Sicherstellung, dass der Wirkstoff dort ankommt, wo er am meisten benötigt wird; bei der Huntington-Krankheit bedeutet das, er muss in tiefe Hirnregionen vordringen. Sobald NA sich im Gehirn befindet, kann es sich frei bewegen, aber aktuell wäre es bei einer Injektion in die Blutbahn nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Die Wissenschaftler müssten es dafür noch entsprechend verbessern, sodass eine direkte Injektion in das Gehirn vermieden werden kann.

Mit der DNA-Reparatur an sich herumzuspielen, die eines unserer wichtigsten körpereigenen Abwehrsysteme darstellt, ist gefährlich. Schwerwiegende Nebenwirkungen könnten dabei auftreten, bis hin zu Krebs. Pearson zeigte, dass NA die Kernfunktion dieser DNA-Reparatur nicht beeinträchtigte. DNA-Basen konnten weiterhin entfernt werden, wenn sie am falschen Ort angebracht wurden. Jedoch führte es zu kleineren Mutationen an anderen Stellen des Gens, ähnlich wie es bei der Chemotherapie passieren kann.

Es ist möglich sich vorzustellen, dass Huntington-Patienten in jungem Alter behandelt werden können, bevor sie Symptome entwickeln. Die Länge des Huntington-Gens könnte im ganzen Körper stabilisiert werden und somit der Krankheit vorbeugen oder ihr Ausbrechen zumindest verzögern. Auch könnte die Verkürzung des Gens in Spermien und Eizellen bedeuten, dass die Huntington-Mutation nicht an die Nachkommen weitervererbt wird.

Allerdings ist das für NA noch ein weiter Weg. Zuerst muss gezeigt werden, dass die verhinderte Verlängerung des CAG-Strangs tatsächlich die Krankheit positiv beeinflusst. Als nächstes muss ein Weg gefunden werden, NA möglichst risikofrei in tiefe Hirnregionen zu transportieren. Und zuletzt muss nachgewiesen werden, dass die Verabreichung sicher und gut verträglich ist und sich auch die Nebenwirkungen in Grenzen halten. Wenn man früh behandelt wird, hat man beispielsweise auch über einen längeren Zeitraum hinweg ein Risiko für Krebs, all das muss bei der weiteren Entwicklung berücksichtigt werden.

Zusammengefasst handelt es sich bei NA um eine spannenden Wirkstoff aus der Wissenschaft. Der Weg zum Patienten wäre allerdings noch immens lang.